岑彭被杀，刘秀自然是悲愤难当，自己两位心爱的大将被杀，他岂能忍之？然而大业未成、不敢言泣，蛇无头不行，思前想后之下，刘秀只能遣大司马吴汉接替岑彭担任南路汉军的统帅。特命武威将军刘尚为南征军副将，加强对吴汉所部军纪的监督，以确保吴汉不犯大的军事错误，同时也加强对吴汉的亲自指导。
此消彼长
建武十二年（公元36年）正月，吴汉率领南征大军西进，沿着岑彭的入川之路前行，直扑犍为郡首府武阳（今四川彭山县），不久，吴汉于鱼涪津（今四川乐山一带），击败蜀将魏党、公孙永等部，兵围武阳。
万分危急之下，公孙述的女婿史兴率五千兵马来助，吴汉分兵迎敌，击破史兴，横扫犍为全郡，杀入蜀郡境内。诸地闻听吴汉率军大举入境，吓得纷纷闭门坚守，不敢出战。刘秀知道了这种情况，还来不及庆功，便急忙诏命吴汉直取广都（今四川成都市东南），直捣公孙述的心脏，吴汉奉召率军北上，一战即克广都。而南路的臧宫在逼降蜀将王元后，又破涪城，斩杀了公孙述的弟弟公孙恢。面对如此局面，蜀中的将帅恐惧不已，纷纷逃离，虽然公孙述下令逃将的家人也会被诛灭，但是依然无法禁止叛逃的人出现。结果公孙述南线防线全部崩溃，整个成都如同一只待宰的羔羊，赤裸裸地呈现在数十万汉军的眼前。
刘秀自起兵以来，一直坚持“攻心为上，攻城为下”的道理，因此，即使汉军已经要兵临城下，刘秀也还是没有命令军队攻城，而是再次向公孙述写下了一封劝降信，劝公孙述认清方今之大势，切不可因来歙、岑彭之死而狐疑不定，如果现在停止抵抗，向朝廷自首投诚、悔过自新的话，可以保证性命以及宗族安全。再战下去，犹如委肉于虎口。这样的机会，再也难以寻到第二个，最后，刘秀还表示，自己以皇帝的信誉保证，绝对不会食言。公孙述亦不愧为一代枭雄，头可断、血可流，要投降则万万不能。
其实，刘秀大军的最后胜利虽然指日可待，他心中却依然保持着上位者应该具备的冷静，他深刻地认识到，成都、雒城池深城高，防守严密，吴汉、臧宫要攻下城池，非一时三刻可以成功。因此，刘秀在劝降公孙述不成之后，便给吴汉发了一封书信，警告他不可轻敌。刘秀知道，吴汉攻拔广都后，已经生出了骄傲轻敌的心理。
果不出刘秀所料，吴汉竟然一点也未听进刘秀之言。他心中暗想，既然汉军可以不费吹灰之力就杀到成都城下，公孙述犹如冢中枯骨，还有多强的反击能力？吴汉遂与刘尚分兵轻敌冒进，二人兵马相距二十里。刘秀知后大惊，知道吴汉与刘尚的兵马必然会遇上危险，果不其然，公孙述将自己拱卫成都的十多万兵马分为二十余营，一面猛攻吴汉部，一面奋力阻击刘尚，吴汉与蜀军整整激战了一日，终因寡不敌众，败回营垒，幸好刘秀及时提醒和敦促，吴汉才得以不损伤元气。
待得吴汉回营后，心中突生一计，遂厉兵秣马、闭营三日不出，他一面多竖旗帜，使烟火不绝，以迷惑公孙述的军队，另一面，则于第三日晚趁夜色偷渡过江，与刘尚部会师。吴汉与刘尚会合的第二天，蜀国大司徒谢丰不料汉军吴汉部竟然来了个“金蝉脱壳”之计，以为吴汉军还在原地枕戈待旦。于是，谢丰留部分人马牵制江北，自将主力攻江南岸的汉军，结果双方鏖战，从早晨一直打到太阳快要落山，吴汉军两部合兵，军威大胜，斩蜀军五千余人。
此时此刻，刘秀的诏令也到达吴汉的手中，劝吴汉回到广都坚守，“如此一来，公孙述必然不敢略过刘尚、两面受敌地来攻击你。如果他先去打刘尚，你则可从广都驰援刘尚。广都距离刘尚处，恰好五十里，等你赶到时，正是敌军疲惫之时，正可以以逸待劳，一举将其击溃。”刘秀真个非比寻常，吴汉在听取刘秀的战略计划之后，率领军队与蜀军在广都、成都之间展开了数次大战，吴汉军八战八捷，终于越过了这十数里的距离，挥军到达成都城门之外。