此时，公孙述眼见刘秀已经吞并了陇右，兵锋直指蜀中，遂令大司徒任满、翼江王田戎、南郡太守程泛等将领率数万兵马，一路从北进击陇右，一路沿江乘竹排下江关（今四川奉节东），北麓兵马早在辅助隗嚣之时，就尝到了刘秀的厉害，因此此番也不过是佯攻。
公孙述的重点是在南路。早在数年之前，公孙述便有进取中原的心思，他认为，荆州乃天下之腹，自己坐拥蜀中，只要夺取了荆州，进可以夺取江东和中原地区，退亦可以保蜀中割据之地。果然，这么些年，公孙述勤练水兵的功夫没有白费，在水陆两军的联合夹击下，蜀中军队很快就击破了刘秀的威虏将军冯俊等部，攻克了巫县及夷陵、夷道（今湖北宜都）等地，公孙述的军队因此得以占据荆门、虎牙（此处之虎牙、荆门皆为山峰之名，虎牙山在北，荆门山在南，江水从中而过。其具体地址在今湖北宜昌东南），并横江架起了浮桥和塔楼，立攒柱堵住水道，安营扎寨以阻挡汉军的进攻。
此一役，公孙述大军初次崭露头角，让刘秀大军尝到了苦头。虽然他们进军荆州的计划却没有实现，但是却依靠荆门建立了坚固而险阻的荆门山防线，成为了西蜀南部的屏障，为以后夺取荆州等地提供了平台。此次蜀中军队之所以没有能够迅速的夺取荆州，就是因为当他们攻克荆门之后，刘秀大将岑彭率军前来，意图夺回荆门，公孙述的蜀中军队由于实力有限，只能自保，总算在敌军的多次进攻之下，守住了荆门。
从建武九年（公元33年）到建武十一年（公元35年），刘秀一直在训练自己的水军，前番多次进攻荆门失败，都是因为水军上敌不过蜀中军队。经过两年的训练，汉军水兵人人磨刀霍霍，士气大胜，准备在接下来对蜀中的进军中，实现自己的功名大业。这些年，蜀中也没有闲着，势力不断壮大，刘秀在彻底地稳固后方之后，终于觉察到时机已经成熟，便决意对蜀中用兵，实现一统天下的宏图伟业。
其中，任命大将岑彭和来歙分别从南、北两个方向大举伐蜀。北部可以凭借汉中、西凉、陇右等地的地形优势，只要能够突破川蜀的关卡，就能够长驱直入，直达蜀中首府益州。
经过前番几次攻伐荆门蜀中军队的失败，岑彭也从中总结以往的一些教训，开始进攻荆门。关于这一战，历史上曾被重点描述，当时公孙述的军队在三峡下游架一座横贯长江并有军事塔楼的浮桥，浮桥与长江两岸的要塞相连。
建武十一年（公元35年）四月末，汉的水师开始对荆门发起进攻，并借东风之助逆流而上驶向浮桥。汉军战船上面早就布置了巨大的火炬，本来蜀中军以为自己这一战应该是胜券在握的，岂料敌人竟然一者借风，二者借火，将浮桥迅速点燃，浮桥着火倒坍，溺死者数千人，蜀中军队沿江两岸的军事要塞变成孤立无援、首尾难顾的所在，猝不及防之下，蜀中军队顿时乱了手脚。汉军终于一鼓作气，打通了由荆门入蜀中的水路。然而蜀道难、难于上青天，蜀中军队边打边退，更是在一路上尽力毁去为了东征而修筑的道路。
公孙述哪里料到，昔日为了成就统一天下的皇图霸业所修建的道路，此刻竟然成了汉军灭亡自己的捷径。幸好蜀中军队在守卫之上很有经验，才堪堪延缓了汉军的进攻。
屋漏偏逢连夜雨，就在蜀中军队和汉军出于胶着状态之时，汉军早就着手准备的杀手锏发挥了效用。早在进攻荆门之前，汉军就了解到，川蜀将领之中，王政与大司徒任满素有嫌隙，而且王政此人也是颇有见识之人，看出天下大势的主动权其实一直都掌握在刘秀的手中。无论是军事实力，政治地位以及这么多年所体现出来的刘秀的治国才能，公孙述都要略逊一筹。于是，汉军中派遣说客前来，悄悄地与王政接洽，王政当即同意了汉军的建议，答应在汉军攻伐荆门之时做汉军的内应，为了表示自己的诚意，王政还献计用火攻烧毁浮桥。当汉军和蜀中军队正在血战之时，早就埋藏在大司徒任满身边的王政终于动手了，他趁大司徒任满调集亲兵前去御敌的机会，率领自己的部下，毫不犹豫地抓住任满，并顺势将其斩杀，随即向汉军挥舞白旗致意。蜀中军队在田戎的带领下，向西败退到江州。